赛沃替尼集结奥希替尼为EGFR TKI耐药后MET扩增NSCLC患者提供新选拔。

（EGFR）突变黑白小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的开动基因变异之一，EGFR-TKI的问世与迭代，显贵改善了这部分患者的生活预后。干系词，得回性耐药弥远是靶向调解难以卓绝的壅塞。在辽远耐药机制中，间质上皮改造因子（MET）基因扩增算作要道的旁路激活机制，在约20%-24%的EGFR TKI耐药患者中被检测到 [1，2]，并与早期进展和不良预后密切干系。耐久以来，关于EGFR-TKI调解进展后出现MET扩增的患者，含铂双药化疗为主的调解战术疗效有限，中位无进展生活期（PFS）仅约4个月摆布[3，4]，存在高大的未恬逸临床需求。表面上，集结阻难EGFR和MET通路有望克服此类耐药，但这一战术的真确疗效与安全性，亟需大型立时对照III期接头的考证。

2025年好意思国临床学会（ASCO）年会上，由陆舜教导牵头、在中国开展的III期SACHI接头（NCT05015608）初度公布了其主要接头恶果，证实了高选拔性MET-TKI赛沃替尼集结第三代EGFR-TKI奥希替尼，相较于圭臬化疗，在EGFR突变团结MET扩增的晚期NSCLC患者中，带来了具有统计学相反的PFS延迟[5]。在2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2025）上，SACHI接头进一步公布了包括患者敷陈结局（PROs）、MET检测表率学探索以及疾病进展步地在内的多项深化分析恶果，为咱们全面衔接这一对靶集结决议的临床价值提供了更丰富的维度。

SACHI接头核心缱绻与疗效概览

SACHI接头是一项在中国68家中心开展的立时、通达标签、多中心III期临床试验。接头入组了经一线EGFR TKI（包括一/二代或三代TKI）调解进展、经中心实验室荧光原位杂交（FISH）证明为MET扩增的局部晚期或改造性非鳞状NSCLC患者。患者按1:1立时候派至赛沃替尼集结奥希替尼组（Savo-Osi组）或含铂双药化疗组（培好意思曲塞集结铂类）。接头选定分层试验战术，主要尽头为接头者评估的PFS[5]。

图1 SACHI接头缱绻

终了2024年8月30日的数据涌现[5]，介意向调解（ITT）东谈主群中，Savo-Osi组（n=106）的中位PFS达到8.2个月，显贵优于化疗组（n=105）的4.5个月，疾病进展或亏欠风险镌汰了66%（风险比[HR]=0.34, 95% CI 0.23-0.49, P<0.0001）。在要道的既往领受一/二代EGFR TKI调解进展的亚组中，PFS获益显贵（9.8个月 vs. 5.4个月，HR=0.34，P＜0.0001）。值得暖和的是，在约占患者总额35%的既往依然受过三代EGFR TKI（奥希替尼）调解进展的患者中，Savo-Osi组中位PFS为6.9个月，化疗组为3.0个月（HR=0.32），同样展现出统计学相反（P<0.0001），教导该决议省略灵验克服由MET扩增介导的三代TKI耐药。

图2 接头者评估PFS

图3 第三代EGFR-TKI经治患者的PFS

此外，该集结决议在客不雅缓解率（ORR：58% vs. 34%）、疾病法则率（DCR：89% vs. 67%）温暖解抓续时期（DoR：8.4个月 vs. 3.2个月）方面均优于化疗[5]。尽管总生活期（OS）数据尚不熟悉（熟悉度40%），早期趋势涌现Savo-Osi组中位OS为22.9个月，化疗组为17.7个月（HR=0.84）[5]。需要指出的是，化疗组中有卓绝一半（52%）的患者在进展后领受了后续MET阻难剂调解（包括45例交叉至Savo-Osi组），这可能对OS数据产生影响。

图4 接头者评估ITT东谈主群肿瘤反馈

患者敷陈结局：生活质料的显贵改善

除了传统的疗效尽头，患者的生活质料同样是评价肿瘤调解决议价值的要道维度。SACHI接头预设了探索性尽头——患者敷陈结局（PROs），选定欧洲癌症接头与调解组织生命质料测定量表（EORTC QLQ-C30）过火肺癌特异性模块（QLQ-LC13）进行评估。

2025 ESMO Asia大会上公布的PROs数据涌现[6]，至第18周时，Savo-Osi组在全体健康情状（GHS）及多项功能维度（如躯体功能）和症状维度（如咳嗽、呼吸贫穷、胸痛、疲倦）上，达到“改善或领悟”状态的患者比例均高于化疗组。举例，GHS改善或领悟的患者在Savo-Osi组占54.7%，而在化疗组仅为29.5%（P=0.0003）。至生活质料恶化时期（TTD）的分析也一致倾向于Savo-Osi组。GHS的中位TTD在Savo-Osi组为8.312个月，化疗组为4.271个月（HR=0.659, P=0.062）。在躯体功能、呼吸贫穷、胸痛等要道维度，Savo-Osi组均涌现出TTD延迟（P<0.05）。

这些PRO数据与不雅察到的PFS和肿瘤缓解获益高度一致，标明赛沃替尼集结奥希替尼不仅延迟了疾病法则时期，更切实地改善了患者调解期间的生活质料。

MET扩增检测：FISH与NGS的探索与协同

准确识别MET扩增东谈主群是精确奉行靶向调解的前提。现在，FISH被视为检测MET基因扩增的金圭臬，但在临床实践中，基于二代测序（NGS）的多基因共检测因其高效性而被浮浅诳骗。SACHI接头的过后探索性分析为两种检测表率的干系性及临床诳骗提供了珍摄数据。

2025 ESMO Asia大会公布的SACHI接头的过后探索性分析涌现[7]，通过FISH检测，MET扩增在一/二代EGFR TKI耐药东谈主群中的发生率为43%（272/635），在三代EGFR TKI耐药东谈主群中为39%（99/255）。在431例同期领有组织NGS检测恶果的患者中，NGS的总体MET扩增检出率为9.9%（39/431）。值得防止的是，NGS的检出率与FISH细则的基因拷贝数（GCN）密切干系：在FISH判定为5≤ GCN <10的患者中，组织NGS检出率仅为8.3%；而在FISH判定为GCN ≥10的高水平扩增患者中，组织NGS检出率大幅晋升至55%。基于轮回肿瘤DNA（ctDNA）的NGS检测灵巧度更低，在FISH GCN ≥10的群体中检出率为26%，在GCN 5-10的群体中仅为3.3%。

这一恶果突显了在现存时期下，NGS（尤其是组织NGS）关于检测高水平MET扩增（FISH GCN ≥10）具有较好的识别智商，但关于中低水平扩增可能存在漏检风险。而在同期被FISH和NGS证明为MET扩增的55例患者中，Savo-Osi集结调解对比化疗展现出了PFS获益（9.59个月 vs. 2.89个月；HR=0.26, P<0.01），进一步考证了精确识别靶点东谈主群的进攻性。这些数据教导，在临床实践中，关于EGFR TKI耐药患者，当组织样本实足时，应优先探求FISH检测；若使用NGS进行多基因筛查，需暖和其检测阈值和局限性，关于NGS阴性但临床高度怀疑MET扩增的病例，可探求使用FISH进行复核。

疾病进展步地：双靶集结减速新发改造

对疾病进展步地的分析有助于衔接调解失败的原因并雷同明续调解战术。2025 ESMO Asia大会公布了SACHI接头对发生影像学进展的患者的步地分析。

恶果涌现[8]，在化疗组，以新发病灶出现为初度进展步地的比例为32.4%，而在Savo-Osi组（包含交叉调解患者）中，这一比例降至22.5%。更为进攻的是，不管进展步地奈何（靶病灶进展、非靶病灶进展或新发病灶），Savo-Osi组的中位至进展时期均长于化疗组，尤其在减速新发脑改造（6.9个月 vs. 2.8个月）和肺内新改造灶（6.9个月 vs. 3.1个月）方面。

这标明，赛沃替尼集结奥希替尼的双重通路阻难，不仅灵验法则了已有病灶，更在减速或贯注新发远方改造（尤其是核心神经系统改造）方面清晰了积极作用。

安全性概况

Savo-Osi集结决议的安全性特征与既往接头报谈一致，未发现新的安全性信号。在SACHI接头中，两组≥3级调解期间不良事件（TEAE）的发生率均为57%。Savo-Osi组常见的任何级别不良事件包括白细胞计数下落、恶心、吐逆、贫血、外周性水肿等，大批为可控的1-2级事件。导致任一接头药物停药的调解干系不良事件（TRAE）发生率在Savo-Osi组为6%，与化疗组（8%）异常[5]。全体而言，该集结调解决议展现了可解决的安全性谱。

图5 安全性分析

论断与预测

SACHI III期接头过火后续分析，为EGFR突变NSCLC靶向调解后出现MET扩增这一耐药亚型的调解提供了进攻的高等别循证把柄。接头恶果涌现，与含铂双药化疗比拟，赛沃替尼集结奥希替尼在这一患者群体中显贵延迟了无进展生活期，提高了客不雅缓解率，并在患者敷陈结局方面涌现出具有临床意旨的改善。此外，该集结决议在减速新发病灶尤其是脑改造的发生方面也不雅察到积极信号。安全性数据涌现，集结调解的不良反馈可解决，与已知安全性特征一致。

本接头也存在一定的局限性。最初，总生活期数据尚不熟悉，且化疗组有较高比例的患者在疾病进展后领受了后续MET阻难剂调解（包括交叉至集结调解组），这可能对最终OS恶果的解读酿成影响。其次，接头入组患者均经中心实验室FISH检测证明MET扩增，这一严格的圭臬可能法则了恶果向临床实践中通过不同表率（如NGS）检测东谈主群的外推性。此外，接头未纳入体能状态较差或存在严重团结症的患者，因此在更浮浅东谈主群中的安全性与疗效仍需进一步不雅察。

基于现存把柄，赛沃替尼集结奥希替尼为EGFR TKI调解进展后伴有MET扩增的晚期非鳞状NSCLC患者提供了一种灵验的调解选拔。异日，进一步探索更优化的MET检测战术（如不同检测平台的圭臬化与互补）、明确该决议对总生活期的最终影响、以及探索其在更前列调解或与其他调解步地集结的后劲，将是值得暖和的接头概念。总之，SACHI接头为针对此类耐药机制的精确调解奠定了坚实的循证基础，后续接头将有助于进一步明确其临床定位并优化调解战术。

参考文件：

[1] Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024 Aug;194:107897.

[2] Ahn M J, et al. EP08.02-140 MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S469-S470.

[3] Wu YL, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.

[4] Wu YL, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):989-1002.

[5] Lu S, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.

[6] Yu YF. et al. Patient-relevant outcomes (PROs) from SACHI: A phase 3 trial of savolitinib (Savo) plus osimertinib (Osi) versus chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) advanced NSCLC after progression on EGFR-TKIs. 2025 ESMO Ssia. 984P.

[7] Sun LH. et al. Analysis of MET amplification (METamp) with FISH and NGS method in SACHI trial. 2025 ESMO Ssia. 988P.

[8] Yang HY. et al. Progression pattern in patients (pts) with EGFR-mutant (EGFRm), MET-amplified (METamp) advanced NSCLC treated with savolitinib (savo) plus osimertinib (osi). 2025 ESMO Ssia. 1002P.

审批编号：CN-173881 灵验期至：2026-03-05

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专科东谈主士参考

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